2020年10月21日，美國司法部向普渡制藥（Purdue Pharma）開出一張高達(dá)83億美元的天價(jià)罰單。
盡管普渡制藥在業(yè)界并不知名，但被美國28個(gè)州聯(lián)合起訴、身負(fù) 1600多件官司的它卻一直是FBI的“常客”。
普渡制藥
圖源：Wikipedia
如今，普渡制藥終于迎來了自己的終局：公司宣布破產(chǎn)，承認(rèn)三項(xiàng)重罪（包括共謀欺詐美國罪、違反《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》罪、共謀違反聯(lián)邦反回扣法罪），并認(rèn)罰約合人民幣550億的巨額賠償金。
然而，在這場(chǎng)置普渡制藥于死地的風(fēng)波背后，并不是什么驚天動(dòng)地的大事件，源頭僅是一顆不起眼的小藥片。
普渡制藥的發(fā)跡史，要追溯到上世紀(jì)50年代。
彼時(shí)，有三個(gè)年輕人懷著雄心壯志來到了位于康涅狄格州郊外的小型制藥公司，他們盤下了這家小公司，把它當(dāng)作了夢(mèng)開始的地方。
這三個(gè)年輕人，便是日后美國最富有家族榜單上的?？停_克勒（Sackler）家族的三兄弟。
薩克勒家族三兄弟
圖源：Wikipedia
通過近20年的苦心鉆研，薩克勒三兄弟先是研發(fā)出了一款名為美施康定（MS Contin）的止痛藥。MS 是硫酸化嗎啡的縮寫，Contin 則指的是普渡獨(dú)家研制的一種緩釋配方，它可以讓藥片里的高劑量嗎啡緩慢地被身體吸收，延長(zhǎng)藥效。
不同劑量的美施康定
圖源：Drugs.com
美施康定主要被推廣用于癌癥止痛，上市后在歐美等國取得了巨大的成功，成為了普渡制藥的主打產(chǎn)品。
但到了1990年，風(fēng)頭正盛的美施康定面臨專利即將過期，為了能夠繼續(xù)保持高增長(zhǎng)收益，薩克勒三兄弟決定利用羥考酮簡(jiǎn)單的合成技術(shù)和低廉的成本，實(shí)施“舊衣?lián)Q新裝”。
他們將美施康定中的緩釋專利Contin部分保留，再將硫酸化嗎啡換成羥考酮，于是，普渡制藥真正的“明星產(chǎn)品”——口服緩釋型羥考酮，奧施康定（OxyContin）就此誕生。
而奧施康定正是前文所指的那顆不起眼的小藥片。
羥考酮分子式
在決定采取羥考酮 + Contin的配方后，普渡投入了超過4000 萬美元研發(fā)費(fèi)用進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
圖源：Drugs.com
首批使用奧施康定的病人是1989年在波多黎各兩家醫(yī)院接受腹部和婦科手術(shù)后康復(fù)的婦女。在這項(xiàng)由普渡制藥設(shè)計(jì)、監(jiān)督、并出資的臨床研究中，90名女性被給予單劑量的藥物，而其他病人則被給予短效止痛藥或安慰劑。
這項(xiàng)研究的結(jié)果給了人們希望：奧施康定比短效止痛藥安全、緩解疼痛、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。
然而，根據(jù)FDA對(duì)這項(xiàng)研究的分析，超過三分之一的女性在用藥后不到八小時(shí)就開始抱怨疼痛，大約一半的女性12小時(shí)后到下一劑量前需要服用更多的止痛藥。
而另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)也顯示，15名慢性疼痛患者中有8人需要改為8小時(shí)給藥，因?yàn)槊刻旆巸纱尾⒉荒艹浞值木徑馓弁础?/span>
這也就意味著，雖然奧施康定的止痛效果是肯定的，止痛持續(xù)時(shí)間也確實(shí)變長(zhǎng)了，但是，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有人們希望的那樣長(zhǎng)。
盡管如此，普渡制藥還是以這些試驗(yàn)為依據(jù)，向FDA提出專利和上市申請(qǐng)，并將奧施康定描述為一種醫(yī)學(xué)上的突破，「大約 90% 的患者可以止痛 12 小時(shí)」。
或許是研究的缺陷，或許是有意的忽視，1995年12月，F(xiàn)DA竟然批準(zhǔn)了奧施康定上市。
1995年，美國疼痛學(xué)會(huì)的主席詹姆斯 · 坎貝爾（Dr. James Campbell）開創(chuàng)了一個(gè)全新的理論：疼痛是第五種生命體征。他認(rèn)為，提高醫(yī)療質(zhì)量就意味著我們需要評(píng)估并治療疼痛，應(yīng)該像監(jiān)測(cè)心率和血壓一樣理所當(dāng)然地控制疼痛。
《紐約時(shí)報(bào)》曾在關(guān)于奧施康定的專題報(bào)道中指出，奧施康定之所以在當(dāng)年能夠順利獲得 FDA 批準(zhǔn)，正是因?yàn)槠斩沙松狭艘魂囅砦鞣结t(yī)學(xué)界的狂風(fēng)：第五生命體征——疼痛。
幾種常見的疼痛量表
圖源：Healthline
這一背景使得奧施康定幾乎一出生就含著“金湯匙”。
在FDA審批通過奧施康定說明書的警告欄里出現(xiàn)了這樣一句話：“奧施康定藥片所提供的延遲吸收機(jī)制，被認(rèn)為能減少藥物濫用的風(fēng)險(xiǎn)。”
在此之前，類似陳述從未出現(xiàn)在麻醉類管制藥品的說明書中。FDA沒有要求普渡對(duì)此提供任何支持?jǐn)?shù)據(jù)和研究報(bào)告，就批準(zhǔn)了這個(gè)不同尋常的標(biāo)示。
當(dāng)年FDA審批奧施康定申請(qǐng)書的主管柯蒂斯·萊特（Curtis Wright)，在2017年接受《紳士》雜志采訪時(shí)說，那時(shí)人們普遍相信，緩釋配方本身就具有較小的濫用可能，而防止濫用的措施必須與確保慢性痛癥得到緩解相平衡。
支持這個(gè)說法的，只有普渡和阿片藥物支持者的一個(gè)理論：緩釋劑型可以讓藥物在較長(zhǎng)時(shí)間里維持平穩(wěn)的體內(nèi)濃度，因此可大大降低“即釋型羥考酮”因濃度在體內(nèi)劇烈波動(dòng)而導(dǎo)致上癮的危險(xiǎn)。況且緩釋藥物見效慢，被用來滿足毒癮的可能很小。
是年 12 月，奧施康定通過審批，正式問世。同時(shí)，FDA 批準(zhǔn)奧施康定的使用范圍不再局限于癌癥患者，而是擴(kuò)大到幾乎所有慢性病疼痛，包括關(guān)節(jié)炎和背部疼痛。
一經(jīng)FDA允許奧施康定上市，普渡便掀起了一場(chǎng)瘋狂的營銷。為了盡快提高大眾的熟知度，他們“巧妙”地透露著非常具有誘惑力的信息：服用一次，將能夠維持長(zhǎng)達(dá)12個(gè)小時(shí)的止痛效果。
這足足比市面上其它同類藥的效果高出兩倍之多。而其他的一般每天服用4-6次，病人半夜還會(huì)被痛醒起來吃藥。
奧施康定宣傳冊(cè)
圖源：YouTube 視頻截圖
除了直擊用戶痛點(diǎn)的廣告外，產(chǎn)品要想賣得好，還得從有權(quán)利開出這款新藥的醫(yī)生身上下手。
普渡的醫(yī)藥代表隊(duì)伍從1996年的318人增至2000年的671人，最高時(shí)曾超過1000人。他們帶著印著產(chǎn)品商標(biāo)的各種小禮品和宣傳光碟，穿梭于各大醫(yī)院和診所，向醫(yī)生們介紹這個(gè)“突破性新藥”，一個(gè)可以用來緩解幾乎任何疼痛的藥物：不單是癌癥和術(shù)后疼痛，腰痛、關(guān)節(jié)痛、牙痛、頭痛、纖維性肌肉痛、還有各種內(nèi)外傷痛等，只要是持續(xù)好幾天的，奧施康定都是最佳選擇。
而對(duì)于醫(yī)生來說，適應(yīng)多種病癥、長(zhǎng)時(shí)間緩釋意味著可以少開不少處方，也更容易進(jìn)行患者管理。
短短五年時(shí)間，普渡在佛羅里達(dá)州、亞利桑那州和加利福尼亞州等度假勝地舉辦了 40 多次疼痛管理講座。這些講座上，不單有普渡贊助的專家來推廣疼痛治療研究，還有晚宴、溫泉、高爾夫等消遣和享受，并全部由公司買單。
普渡公司給醫(yī)生的禮品
圖源：Nytimes
據(jù)統(tǒng)計(jì)，有超過 5000 名醫(yī)生、藥劑師和護(hù)士參加了這些免費(fèi)的座談會(huì)。有分析顯示，這些醫(yī)生和沒參加講座的醫(yī)生相比，會(huì)多開出兩倍以上的奧施康定處方。
就這樣，奧施康定的營銷在所有阿片類藥物里名列前茅。1996 年當(dāng)年，普渡就提前四個(gè)月完成了全年的銷售額，2008 年后銷售額穩(wěn)定在 20 億美元之上，巔峰的 2010 年則超過 30 億美元。
奧施康定上市后銷售額猛增
圖源：Latimes
普渡背后的薩克勒家族更是賺得盆滿缽滿。直到現(xiàn)在，凈資產(chǎn)超 140 億美元的薩克勒家族仍名列美國最富有家族排行榜，他們也是榜單中唯一一個(gè)以醫(yī)藥發(fā)家的家族。
但薩克勒家族的造富神話，對(duì)于普通人來說，或許是一場(chǎng)噩夢(mèng)。
巨大的商業(yè)成功背后卻有著一系列可怕的隱患：自從該藥問世以來，公司陸續(xù)收到了不少醫(yī)生的投訴，稱止痛效果達(dá)不到12個(gè)小時(shí)。普渡公司卻對(duì)此視而不見，一直堅(jiān)持12小時(shí)止痛效果的營銷宣傳。
眼看紙包不住火，他們開始通過各種手段鼓勵(lì)醫(yī)生在開藥時(shí)，不斷加大單次服用劑量。這樣做是為了盡量不要讓病人們?cè)黾臃幋螖?shù)，維持12小時(shí)止痛效果。對(duì)于很多病人來說，“奧施康定”止痛效果根本不能達(dá)到12小時(shí)。實(shí)際情況是僅僅在6-8小時(shí)就失去了止痛效果，而加大劑量的方式對(duì)患者來說無疑是危險(xiǎn)的，甚至是致命的。
與其他阿片類藥物類似，過量服用奧施康定的患者也不可避免地出現(xiàn)了恐怖的戒斷反應(yīng)。一旦沒有服用奧施康定則全身劇烈疼痛、并伴隨著惡心、焦慮、暴躁、失眠，甚至昏迷、失去意識(shí)等等癥狀。這樣一來，許多患者一旦離開藥物便活不下去了，疼痛難忍時(shí)只能不斷地加大藥物的劑量。
就這樣，奧施康定的濫用和上癮逐漸滋生，一發(fā)不可收拾。原本奧施康定是必須整片吞服，不得掰開、咀嚼或研磨，否則會(huì)導(dǎo)致里面羥考酮的快速釋放與潛在致死量的吸收。可偏偏一些不法分子卻發(fā)現(xiàn)只要將止痛藥磨碎，通過鼻子吸入或注射，會(huì)找到吸毒的快感。
由于當(dāng)時(shí)在美國的許多鄉(xiāng)村，麻醉品的使用不需要特殊處方，憑普通處方便可在外直接購買。如此松懈的管理，也致使奧施康定被當(dāng)作毒品替代品在一些癮君子中使用。
到2000年，美國的鄉(xiāng)村地區(qū)關(guān)于吸食奧施康定而導(dǎo)致的犯罪行為數(shù)量開始暴漲。正因如此，奧施康定還獲得了“鄉(xiāng)村海洛因”的專屬稱號(hào)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在將近20多年來，超過7百萬美國人濫用“奧施康定”。其中，超過一半的長(zhǎng)期服用“奧施康定”的病人所服用的劑量，都是危險(xiǎn)的高劑量。
自1999年以來，超過20萬人死于過量服用“奧施康定”和其它類似止痛藥。過量服用奧施康定者會(huì)突然失去意識(shí)昏迷，普渡也因此被不斷告上了法庭，不只訴訟纏身還成為了千夫所指。
奧施康定成為「鄉(xiāng)村海洛因」
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2001 年，F(xiàn)DA 對(duì)奧施康定作出「黑框警告」，這是 FDA 對(duì)處方藥最嚴(yán)重的警告，意味著奧施康定存在嚴(yán)重甚至危及生命的風(fēng)險(xiǎn)。
2007 年，弗吉尼亞州檢察官首次起訴普渡制藥，認(rèn)為它在推廣奧施康定時(shí)，使用了錯(cuò)誤的標(biāo)語，意指奧施康定成癮性低于其他止痛藥；同時(shí)引導(dǎo)培訓(xùn)銷售代表，在阿片類藥物風(fēng)險(xiǎn)問題上誤導(dǎo)醫(yī)生。
普渡制藥承認(rèn)了以上指控，并支付 6.3 億美元罰金。隨后，針對(duì)普渡的訴訟一個(gè)接一個(gè)出現(xiàn)，受害人及家屬、公益組織、聯(lián)邦政府……截至今年，已累計(jì)超過 1600 起。
痛定思痛的美國開始作出改變。
2019 年，普渡制藥宣布破產(chǎn)，但以奧施康定為代表的阿片類藥物濫用，早已演變成美國歷史上「最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生危機(jī)」。
回顧整個(gè)事件，我們似乎很難找出明確的「兇手」。無論是薩克勒家族、普渡制藥、FDA、美國疼痛學(xué)會(huì)，都并非那個(gè)唯一的始作俑者。
美國的阿片危機(jī)就像一場(chǎng)流行病，有著獨(dú)特的自然歷史。衛(wèi)生保健系統(tǒng)、監(jiān)管制度、文化和社會(huì)經(jīng)濟(jì)……在一些機(jī)遇和巧合下，它們被時(shí)代裹挾著前進(jìn)，共同造就了這場(chǎng)悲劇。
悲劇的結(jié)果，最終由人民買單。
那么，貫穿始終的奧施康定，它的誕生注定是錯(cuò)誤的嗎？
奧施康定
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事實(shí)上，羥考酮自 1917 年首次應(yīng)用于臨床至今，已有擁有近百年歷史，是一種早已十分成熟的鎮(zhèn)痛成分。而羥考酮衍生出的鎮(zhèn)痛類藥物，至今還在被臨床廣泛應(yīng)用于癌痛的治療。
疼痛是否該被作為「第五種生命體征」？醫(yī)學(xué)界至今仍有爭(zhēng)論。反對(duì)的聲音認(rèn)為，疼痛只是一種信號(hào)，過度治療很有可能帶來藥物濫用的風(fēng)險(xiǎn)；但不可否認(rèn)的是，隨著鎮(zhèn)痛藥物的更新和發(fā)展，臨床醫(yī)學(xué)仍在不斷探索針對(duì)腫瘤等絕癥的姑息治療方案。
奧施康定并沒有錯(cuò)，錯(cuò)的是濫用藥物的人。
在宣布破產(chǎn)后，薩克勒家族被查出曾向海外轉(zhuǎn)移百億資產(chǎn)，而宣布破產(chǎn)的普渡制藥也早已改頭換面，在亞洲、南美、非洲粉墨登場(chǎng)，試圖以同樣的方式續(xù)寫自己的「銷售神話」……
為撫慰疼痛而誕生的藥物，絕不能再成為另一場(chǎng)悲劇的導(dǎo)火線。
本文部分內(nèi)容來自于丁香園、紐約時(shí)報(bào)、洛杉磯時(shí)報(bào)、北美留學(xué)生日?qǐng)?bào)
